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在不抽烟的肺腺癌患者中，高达50%的东说念主存在表皮滋长因子受体（EGFR）突变，使其成为理思的调治主义。可是，独一少数患者能在两年以上赢得抓久的调治恶果。使用奥希替尼调治的患者中，一线调治的中位无进展生计期（PFS）为18.9个月，二线调治为10.1个月。奥希替尼调治中，20%的一线患者和29%的二线患者见识出原发性耐药性。赢得性耐药性不异在初期调治有用后出现，学问趣制包括EGFR的二次突变和其他基因扩增（如MET、ERBB2、KRAS等），但仍有30%的赢得性耐药机制尚不解确。
EGFR调治中的羼杂反映
幼女秀场为了找到谜底，磋商东说念主员从头分析了之前EGFR扼制剂考核的数据。磋商小组对扫描中的每个肿瘤进行了缜密比拟，他们发现部分患者的肿瘤独一部分区域因药物调治而萎缩，这种安闲被称为“羼杂反映”。
具体来说，在摄取厄洛替尼调治的肺腺癌患者中，31%的患者至少有一个靶病灶减轻了30%以上，但其中34%见识出羼杂反映。在这些患者中，大多半有至少一个现存靶病灶在增长，而少数因新升沉病灶的出现或非靶病灶的进展而见识出羼杂反映。
关于摄取细胞毒性化疗的患者，64%至少有一个病灶减轻了30%以上，但其中24%见识出羼杂反映。在这些患者中，大多半有至少一个现存靶病灶在增长，而59/165的羼杂反映是由于新升沉病灶的出现或非靶病灶的进展。
TP53通路艰涩是羼杂反映的错误
为了辩论羼杂反映的分子基础av女优，磋商小组分析了多个基因组凝视的临床数据。截止发现，关于独一EGFR突变的患者，系数肿瘤在调治后王人减轻了。可是，关于同期具有EGFR和TP53突变的患者，一些肿瘤固然减轻，但其他肿瘤却在滋长，提供了快速耐药性的根据。
在AURA2和AURA3临床考核及AURA考核II期扩张部队中，磋商清爽，具有EGFR和TP53突变的患者的无进展生计期权贵更短。对这些部队中68名患者的395个升沉病灶的分析发现，TP53通路艰涩的患者更可能在调治早期见识出羼杂反映，即一个或多个现存升沉病灶的进展。此外，新升沉病灶仅在这些患者中不雅察到。EGFR和TP53突变肿瘤患者在升沉病灶反映之间见识出权贵更高的变异性，何况更可能出现新的升沉病灶。这些截止强调了TP53通路艰涩与EGFR TKI调治中羼杂反映及PFS裁汰之间的相干。
磋商还分析了三个地舆位置不同的肺腺癌部队，发现TP53通路艰涩的发生率分歧为52%（英国）、72%（好意思国）和47%（东亚）。
TP53通路艰涩增多基因组不认知性
磋商者以为，TP53通路的艰涩增多了基因组和染色体的不认知性。在具有克隆性EGFR突变的肿瘤中，TP53通路艰涩可能通过促进体细胞拷贝数转变的赢得和传播，增多细胞各样性，从而促进耐药性和羼杂反映的发生。这一历程在磋商小组对EGFR和TP53突变小鼠模子的施行中得到了考证。
在施行室中，磋商东说念主员用EGFR扼制剂调治肺癌细胞，其中一些独一单个EGFR突变，一些具有EGFR和TP53双突变以及基因组倍增。截止发现，在战争该药物的五周内，具有双突变和基因组倍增的细胞更容易增殖成新的耐药细胞，比例权贵高于独一EGFR突变的细胞。
将来咱们该若何搪塞TP53突变耐药？
尽管EGFR TKI调治在EGFR突变启动的肺腺癌中具有临床疗效，但除了T790M等“守门员”突变外，大多半患者最终会出现耐药性。根据上述磋商发现，TP53功能阻截与基因组倍增共同作用，通过体细胞拷贝数转变和突变，启动了各样的耐药机制，导致羼杂反映和早期调治失败。此外，磋商还发现，东说念主类和小鼠数据集之间的高度一致性，标明所使用的基因工程小鼠模子是磋商东说念主类EGFR启动肺腺癌中克隆进化的有用模子。
磋商主要作家伦敦大学学院的Crispin Hiley博士在发表与《当然通信》的著作中指出，当今尚无圭臬来检测全基因组倍增的存在，但磋商东说念主员正死力于缔造一种用于临床的会诊测试。一朝粗俗识别出具有EGFR和TP53突变且肿瘤清爽全基因组倍增的患者，就不错采纳更具采用性的调治设施。包括更密集的随访，早期放疗或消融以靶向耐药性肿瘤，或早期使用EGFR扼制剂与其他药物的组合。最终，需要临床医师聚合体细胞拷贝数转变启动的耐药机制，智商有助于缔造改善这种高染色体不认知性患者调治恶果的计谋。
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参考文件：
[1]Hobor, S., Al Bakir, M., Hiley, C.T. et al. Mixed responses to targeted therapy driven by chromosomal instability through p53 dysfunction and genome doubling. Nat Commun 15, 4871 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9
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